Мэром города Ла Гуардия стал в 1933 году и после успешно переизбирался еще дважды. Его борьба с коррупцией и преступностью была неутомимой. Первым делом, придя на пост, он отдал приказ арестовать Лаки Лучано, стремясь разрушить стереотип об итальянцах как мафиози. Тот получил 30 лет тюрьмы. Всего же за время его пребывания на посту мэра судебные процессы прошли над 72 преступными авторитетами. Он полностью реформировал полицию и фактически искоренил систему патронажа, процветавшую среди государственных и муниципальных служащих, которые передавали свои должности чуть ли не по наследству. Ла Гуардия выступал за права локальных общин, за права профсоюзов, боролся с доминированием банков в нью-йоркской политической системе. Он подключился к новому курсу Рузвельта и добился субсидий на постройку социального жилья. Кроме этого Ла Гуардия прославился введением новых социальных программ, существенно повысивших благосостояние малоимущих жителей Нью-Йорка.«Не важно, сожжены мосты или нет, я всё равно никогда не отступлю», – говорил Ла Гуардия и шаг за шагом возвращал своей работой утраченное доверие жителей к властям города. Он всегда становился на сторону горожан. Так, например, во время забастовки разносчиков газет, мэр ежедневно приходил на радио и читал детям отведенные для них страницы из разных СМИ. 

Оштрафовал на суде сам себя

Мэр активно принимал участие во всех городских мероприятиях, выезжал на пожары, мог без предупреждения нагрянуть с проверкой в любое городское учреждение. С его именем связаны десятки городских легенд. Например, история о том, как однажды вечером 1935 года мэр появился в суде одного из бедных районов города. Он послушал дело, уличил судью в коррупции, тут же уволил и принял решение вынести приговор самостоятельно. Подсудимую женщину обвиняли в краже буханки хлеба. Им она хотела накормить своих детей.  Вердикт Ла Гуардия был таков: «Закон не делает исключений. Я должен наказать вас. Десять долларов или десять дней в тюрьме. Также я назначаю штраф десять долларов себе, плюс штраф в пятьдесят центов всем присутствующим – за то, что мы спокойно живем в городе, где женщине приходится красть, чтобы накормить своих детей». Собранные деньги были переданы женщине.

Известна также история, когда одной из католических церквей Бронкса понадобился срочный капитальный ремонт. Шел 1944 год, денег у города не было. Зданию грозило обрушение, и Ла Гуардия объявил сбор пожертвований на ремонт церкви. В день, когда набралась нужная сумма, было решено, что мэр выступит у стен церкви со словами благодарности к жертвователям. Для этого Ла Гуардия попросил составить список наиболее щедрых благотворителей, но ознакомиться с его содержанием до выступления не успел. «Очень важно быть настоящим католиком!» – начал свою речь мэр и посмотрел на подготовленный для него список. «Но еще важнее быть человеком!» – добавил он и повторил эту фразу на идише. Как выяснилось, в списке меценатов, давших деньги на ремонт католической церкви, на первом месте была фамилия раввина Бронкса.

«Сухой закон» действовавший в те годы в США, мэр не принимал категорически. Он считал, что это ограничивает свободу, а потому пришел на телевидение и сам отснял программу «Как варить самогон». Любовь электората после подобных поступков была безгранична. Ла Гуардия много внимания уделял борьбе с наркоманией, которая расцвела с введением «сухого закона». При этом был уверен, что употребление марихуаны может помочь в лечении наркозависимости, и активно выступал за ее легализацию.

Ла Гуардиа организовал комиссию по изучению проблемы марихуаны в Нью-Йорке. Исследования этого вопроса длились с 1940 года по 1944-й. Их результаты ученые подробно изложили в докладе «Проблема марихуаны в Нью-Йорке».

Комиссия не нашла никаких доказательств тому, что значительная часть преступлений была связана с марихуаной, равно как и тому, что марихуана провоцирует агрессивное или антисоциальное поведение. Результаты исследований свидетельствовали, что употребление марихуаны не влечет за собой негативных изменений личности. Не было получено данных, которые свидетельствовали бы о привыкании к ней.

Однако Конгресс США проигнорировал выводы «комиссии Ла Гуардии», а Комиссар по наркотикам ответил на них новой пропагандистской кампанией. В 1949 г. марихуана была объявлена «оружием коммунистов, ослабляющим дух американской нации», и любые дебаты о её безвредности стали невозможны.

Ла Гуардиа и вопросы эмигрантов

Мэр терпеть не мог любые проявления нацизма. Одна из легенд о Ла Гуардия связана с высокопоставленным немецким дипломатом, прибывшим в Нью-Йорк с государственным визитом через некоторое время после принятия Нюрнбергских расовых законов. Не доводя до открытого дипломатического скандала, Ла Гуардия все же продемонстрировал нацистам свое отношение. Он поделился с немцем «перехваченной» информацией – дескать, были угрозы публичной расправы – и сообщил, что подготовил для высокопоставленного «гостя» лучших телохранителей. По удивительному совпадению, все назначенные защищать гостя были евреями. Немецкий дипломат сообщил на следующее утро об изменившихся планах и отбыл обратно в Германию.

Будучи уже конгрессменом, Ла Гуардия способствовал отмене миграционных квот и всячески выступал за расширение этнического состава мигрантов, которые на первых порах и были основой его электората. В годы Второй мировой войны его сестра, которая жила в Еровпе, вместе с мужем, детьми и внуками оказалась в концлагере. Связь с ней Ла Гуардия смог восстановить лишь после войны. К тому времени он был назначен министром по реабилитации военных.

Помогая сестре и оставшимся в живых членам ее семьи перебраться в Америку, он написал письмо в соответствующее подразделение с просьбой оформить им необходимые документы. При этом в том же письме он попросил не оказывать никаких специальных преференций его родственникам: желающих перебраться в США было много, и Ла Гуардия был уверен, что должна соблюдаться справедливая очередность их прибытия. Таковы были его принципы. Закон един для всех, без исключений. Сестра приехала к нему в Нью-Йорк лишь через два года, за несколько месяцев до его смерти в 1947 году.

От аэропорта до балета

Горожане помнят любимого мэра, они не только назвали в его честь аэропорт, но и посвящали ему различные произведения.

• В честь Ла Гуардии был переименован нью-йоркский аэропорт (в 1953 году), а также центральная улица в районе Тель-Авива Яд-Элиягу.
• В 1958 году Джордж Баланчин посвятил Ла Гуардии, как основателю Городского центра музыки и драмы, свой балет «Звёзды и полосы».
• Биография Ла Гуардии легла в основу мюзикла композитора Джерри Бока и поэта Шелдона Харника «Фьорелло», поставленного на Бродвее в 1959 году.
• В 1972 году, к 90-летию со дня рождения Ла Гуардии, Почтовая служба США выпустила марку с его изображением номиналом в 14 центов.
• С 1984 года имя Ла Гуардии носит нью-йоркская Высшая школа Фьорелло Ла Гуардии, дающая образование в области изобразительного, музыкального и театрального искусства.